Un vínculo con una causa común subyacente a muchas
enfermedades crónicas
del presente
Introducción
A principios del siglo XX los agentes
infecciosos fueron las principales causas de la enfermedad. Las tres
principales causas de muerte fueron: neumonía, tuberculosis e infecciones
gastrointestinales. Como resultado de las mejoras en el saneamiento público y
de los avances en los agentes antimicrobianos esas enfermedades son ahora más
raras y fáciles de tratar. En el siglo XXI, las infecciones agudas han sido
reemplazadas por las enfermedades cardiovasculares (CVD), el cáncer y las
complicaciones diabéticas como las causas más comunes de muerte.
La explosión del conocimiento
en genética llevó al descubrimiento de muchas enfermedades que resultaron de
mutaciones genéticas únicas. Sin embargo, muchas enfermedades crónicas
modernas, no infecciosas - las llamadas “Enfermedades de la Civilización” - no
encajan en el paradigma 'un gen, una enfermedad'. La genética obviamente
desempeña un papel en la susceptibilidad a la enfermedad, pero, el ascenso
meteórico de la frecuencia estas enfermedades modernas no puede ser el
resultado de la genética sola. Más que "genes desafortunados", estas
condiciones son el resultado de procesos metabólicos y del descarrilamiento de
la fisiología por la mala alimentación, alteración los ritmos circadianos,
pobre manejo del estrés, actividad física inadecuada y otros parámetros.
Los estilos de vida modernos
pueden estar desalineados con los escenarios dietéticos y ambientales a los que
los seres humanos están fisiológicamente adaptados. Entre estas afecciones se
encuentran dolencias tan diversas como la diabetes tipo 2, enfermedades
cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer, acné, gota, disfunción
eréctil, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) y condiciones que suelen
considerarse idiopáticas, como el vértigo y el tinnitus.
Un creciente cuerpo de
evidencias científicas sugiere que este amplio espectro de condiciones
aparentemente no conectadas tienen, de hecho, un vínculo con una causa común
subyacente: el desarreglo metabólico como consecuencia primaria de la
hiperinsulinemia crónica y de su eventual punto final: la resistencia la
insulina.
Virtualmente ninguna especialidad médica deja de estar
afectada por la resistencia a la insulina. Desde la cardiología hasta la
endocrinología, la pediatría, ginecología, oftalmología, neurología y más. Los
profesionales de la salud que asisten a pacientes desde la cuna hasta la tumba,
encuentran regularmente estados patológicos que resultan directamente de o son
exacerbados por la resistencia a la insulina. Sin embargo, actualmente no
existe un foro para sintetizar y unir los hallazgos clínicos y la investigación
académica a través de diversas especialidades. El Journal of Insulin Resistance
es el vehículo a través del cual se puede lograr esto en adelante.
Los costos económicos asociados con la resistencia a
la insulina son asombrosos. Los gastos relacionados con la diabetes totalizaron
$245 billones de dólares en el año 2012, con un incremento a $322 billones
cuando se consideran los casos de diabetes no diagnosticados, prediabetes y
diabetes gestacional.18,19 Los costos proyectados relacionados
con la enfermedad de Alzheimer exceden el trillón de dólares para el año 2050 y
las proyecciones para otras enfermedades no son menos sombrías.20
La incidencia explosiva de estas condiciones - que
afectan a personas cada vez más jóvenes- son un tema de seguridad nacional y de
seguridad financiera para muchas familias. Las autoridades de salud pública,
los clínicos y los pacientes ya no pueden permitirse seguir ignorando las
innegables conexiones entre la resistencia a la insulina y un amplio
espectro de condiciones patológicas que en la actualidad causan una extensa
morbilidad y mortalidad.
"La resistencia a la insulina es la
piedra angular de una teoría unificadora de las enfermedades crónicas"
Un enorme y creciente cuerpo de evidencias sugiere que
la resistencia a la insulina es la piedra angular de una teoría unificadora de
las enfermedades crónicas.21 La resistencia a la insulina y la
hiperinsulinemia son factores primarios subyacentes que causan o exacerban las
enfermedades que están llevando a la bancarrota a las naciones. Se requiere con
urgencia de un nuevo paradigma de tratamiento que es completamente diferente
del actualmente empleado.
El alcance del problema
Los problemas de hiperinsulinemia y resistencia a la
insulina son mucho mayores de lo que se reconoce actualmente en la literatura
médica y en la práctica clínica. Mientras que la resistencia a la insulina rara
vez se discute fuera del contexto de la diabetes tipo 2, millones de
pre-diabéticos e incluso de no diabéticos permanecen en situaciones de alto
riesgo. Esto refleja las limitaciones de un diagnóstico formal de diabetes 2
basándose únicamente en las mediciones anormales de glucosa en sangre. Estas
incluyen la glucosa elevada en sangre en ayunas, una Hemoglobina A1c (HbA1c)
elevada y una respuesta anormal a la prueba oral de tolerancia a la glucosa.22
"La hiperinsulinemia y la
resistencia a la insulina, en lugar de la hiperglucemia, pueden desempeñar el
papel causal más grande en la patología"
El foco estrecho en la dinámica de la glucemia ignora
un factor más grande e insidioso en el desarrollo de la diabetes 2 y de otras
enfermedades epidémicas del mundo contemporáneo: la elevación crónica de la
insulina. El Dr. J. Kraft y sus colegas descubrieron un número asombroso de
individuos con deficiencia en la sensibilidad a la insulina que permanece
oculto a la prueba tradicional de tolerancia a la glucosa a las 2 horas. Al
extender esa prueba hasta las 5 hs y al incluir la determinación de la insulina demostraron
que son pocos los individuos que muestran respuestas saludables a la prueba en
su glucosa e la insulina en sangre. La mayoría de las personas que mostraron
estos marcadores «normales», lo hacían como resultado de una elevación
espectacular de la insulina.23,24 Patológicamente, los altos
niveles de insulina estaban manteniendo la glucosa en la sangre dentro de los
límites de la normalidad dando a los médicos un falso sentido de seguridad
respecto a la verdadera salud metabólica de estos pacientes.
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina, en
lugar de la hiperglucemia, pueden desempeñar el papel causal más grande en la
patología y en la progresión de las enfermedades crónicas modernas. La glucemia
en ayunas elevada y la HbA1c son indicadores tardíos de la desregulación
metabólica. Puede ser que el páncreas mantenga su capacidad de secretar
cantidades extraordinarias de insulina y el tejido muscular y adiposo
permanezca sensible a esas elevadas cantidades durante años, posiblemente
décadas, antes de que se produzcan desarreglos en la fisiología y se
manifiesten a través de la hiperglucemia evidente.
Por lo tanto, los individuos normoglucémicos siguen en
situación de riesgo para las innumerables condiciones relacionadas con la
resistencia a la insulina y los trastornos metabólicos relacionados. Los
médicos de familia son el primer punto de contacto del paciente con el sistema
médico y, por lo tanto, pueden estar en una posición ideal para identificar la
desregulación de la insulina en sus primeras fases. Sin embargo, la medición
directa de los niveles de insulina en ayuno o post-prandiales no son
actualmente un estándar en la práctica entre estos clínicos. En ausencia de
insulina otros parámetros sugieren fuertemente la presencia de resistencia a la
insulina. Estos signos y síntomas se superponen con los del síndrome
metabólico que se considera una condición de resistencia a la insulina y de
intolerancia a los carbohidratos.25,26,27 Estos signos incluyen
lo siguiente28:
- Disminución
del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C)
- Aumento
de la circunferencia de la cintura
- Hipertensión
arterial
- Triglicéridos
elevados
- Elevación
de la glucemia en ayunas
Otros marcadores que pueden sumarse al cuadro clínico
incluyen una elevación del HOMA-IR29, lipoproteínas de baja densidad
(LDL) con partículas pequeñas y densas 'patrón B'30, elevación de la
proteína C-reactiva31 y elevación de las enzimas hepáticas.32
Aunque la obesidad, medida por el índice de masa
corporal (IMC), es uno de los mayores factores de riesgo asociados con el
desarrollo de síndrome metabólico, los pacientes con un IMC 'sano' no son
inmunes a los efectos de la desregulación de la insulina. El IMC es una métrica
útil en la evaluación epidemiológica de poblaciones enteras, pero es mucho
menos preciso como indicador del estado metabólico de las personas
individuales. Las personas más pesadas con marcadores fisiológicos que caen
dentro de los rangos normales se clasifican como «obesos metabólicamente sanos»33,
mientras que la inversa de esta individuos con un IMC saludable, pero varios
marcadores que los colocan directamente en un diagnóstico de síndrome
metabólico - se refieren a como el "obesos con peso normal".34,35
El peso corporal es un indicador poco fiable de la
salud actual y del riesgo de enfermedad en el futuro, las personas con
síndrome metabólico con peso normal tienen un mayor riesgo de morbilidad y
mortalidad que las personas con sobrepeso libres de trastornos metabólicos.36,37
Durante demasiado tiempo el sobrepeso y la obesidad se
han considerado como los predisponentes primarios de la diabetes, enfermedades
del corazón, etc., a pesar del hecho de que hay millones de individuos de peso
normal que experimentan estas mismas condiciones. La acumulación de exceso de
tejido adiposo puede ser el resultado, en lugar de la causa, de la misma
desregulación de la insulina subyacente que es fundamental para el desarrollo
del síndrome metabólico. Esto puede ayudar a explicar por qué algunas personas
tienen obesidad mientras que otras no, porque la obesidad puede ser sólo una
manifestación de la resistencia a la insulina, aunque la más obvia.
Los pacientes pueden exhibir otras manifestaciones de
resistencia a la insulina incluso en ausencia de exceso de adiposidad, el
aumento de la circunferencia abdominal y una relación entre la cintura y la
altura alterada también son indicadores indirectos de resistencia a la
insulina.38
Más allá del IMC y de las mediciones antropométricas,
incluso en todo el espectro del peso corporal, una insulina crónicamente
elevada está asociada con - y puede ser un conductor de - los flagelos
dominantes de la salud de nuestro tiempo: enfermedad cardiovascular, cáncer y
Alzheimer. Estas patologías pueden estar presentes en ausencia de hiperglucemia
crónica, ya que la combinación de resistencia a la insulina con hiperglucemia
en gran medida produce esos efectos.
La medida en que la enfermedad cardiovascular es una
manifestación de la insulinorresistencia está subestimada. En una cohorte
japonesa de pacientes no diabéticos con edades comprendidas entre los 46 y los
80 años libres de enfermedad cardiovascular (n = 29 059) seguidos por una
mediana de 9,4 años, se registraron 935 eventos de ECV (770 accidentes
cerebrovasculares y 165 enfermedades coronarias). Después del ajuste, se
observó una asociación no lineal entre los niveles de HbA1c y el riesgo de ECV.
En comparación con los niveles de HbA1c de 5,0% - 5,4%, la razón de riesgo (HR)
para ECV fue 1,77 (IC del 95%: 1,32-2,38) para los niveles de HbA1c ³ 6,5%. 39
Estos resultados coinciden con los de otros estudios. La HbA1c elevada dentro
de la población no diabética es un factor de riesgo independiente para la
enfermedad cardiovascular - en particular accidente cerebrovascular isquémico y
enfermedad coronaria-.
Con énfasis nuevamente en los no diabéticos, la
asociación significativa con el Hba1c elevada persiste independiente de la
edad, el IMC, la relación cintura-cadera, la presión sistólica, el colesterol
sérico y el tabaquismo. En una cohorte británica (N = 10 232, 4662 hombres y
5570 mujeres), excluyendo individuos con antecedentes de ECV o HbA1c > 7.0%,
los diabéticos diagnosticados representaron el 15,0% de las muertes en la
muestra en comparación el 72,0% que se produjo en individuos con HbA1c entre
5,0% y 6,9%.41 Con el criterio de una HbA1c elevada como
diagnóstico de diabetes hasta que supere el 6,5%42está claro que
puede perderse la evaluación del riesgo aumentado para ECV para millones de
personas con HbA1c dentro de los rangos normales o pre-diabéticos que serían
clasificados como 'aparentemente sanos'.
El cáncer también tiene asociaciones innegables con la
resistencia a la insulina. Las células neoplásicas, independientemente del tipo
de tejido, se caracterizan por un metabolismo glicolítico. Las células
cancerosas tienen mitocondrias que se reducen en número, función o ambos. Así,
ellas son incapaces de generar ATP eficientemente a través de la fosforilación
oxidativa y en su lugar producen una glicolisis desenfrenada y una forma más
primitiva de generación de energía: 'fermentación aeróbica"- fermentación
incluso en presencia de oxígeno, conocida como el efecto Warburg.44,45,46,47.
La capacidad de las células cancerosas de oxidar los ácidos grasos y cetonas,
la resistencia a insulina y la hiperglucemia crónica proporcionan a las células
cancerosas un suministro grande y continuo del sustrato de combustible que más
metabolizan.
Además, la hiperinsulinemia crónica puede favorecer la
carcinogénesis por estimulación del factor de crecimiento similar a la insulina
1 (IGF-1), la modulación de las hormonas sexuales y mediante la promoción de la
inflamación.49 Más allá de una mayor incidencia de cáncer, IR y HbA1c elevados
también se correlacionan con peor pronóstico en pacientes sometidos a
tratamiento activo49,50. Incluso dentro del rango normal, HbA1c está
positivamente correlacionado con un mayor riesgo para todos los cánceres
(excluyendo el del hígado) que refleja el aumento del riesgo de enfermedades
cardiovasculares.51 El síndrome metabólico, la resistencia a la insulina e
hiperglucemia están todos asociados con la recurrencia del cáncer de mama, lo
que hace que muchos oncólogos y dietistas cuestionen las pautas dietéticas
actuales52.
La enfermedad de Alzheimer es a
menudo considerada como "diabetes del cerebro" o "diabetes tipo
3", trayendo la atención inmediata al papel de la desregulación de la
insulina y de la glucosa alterada de la sangre.53,54 Existe
abundante investigación que implica a la resistencia a la insulina del cerebro
en la patología y en la progresión de esta condición.55,56De hecho,
la HbA1c elevada es un fuerte factor de riesgo para una mayor progresión de la
atrofia cerebral entre los ancianos.57 Incluso entre los no
diabéticos el riesgo de declive cognitivo futuro se asocia positivamente con
niveles más altos de insulina en ayunas y del HOMA.58
Entre una cohorte de individuos de 65 años o más sin
demencia, el riesgo de desarrollar Alzheimer fue el doble entre los no
diabéticos con hiperinsulinemia de ayuno en comparación con aquellos con
niveles normales de insulina de ayuno.59 Estos son individuos
cuyo mayor riesgo de deterioro cognitivo de Alzheimer se perdería por las
pruebas de sangre estándar de laboratorio mirando sólo la glucosa y la
HbA1c en ayunas.
Existen múltiples mecanismos a través de los cuales
cascada fisiopatológica iniciada por la resistencia a la insulina puede ser
responsable del desarrollo de enfermedades aparentemente dispares como la
diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares, Alzheimer y las anomalías
reproductivas femeninas.
La hiperglucemia conduce a la glicación patológica de
proteínas que pueden comprometer la función de múltiples órganos y sistemas de
tejidos, incluyendo los ojos, los riñones, los vasos sanguíneos, los nervios
periféricos y la propia sangre.60,61,62 Esto se demuestra de
manera más evidente por las mediciones de HbA1c y fructosamina. Como una
hormona anabólica, la insulina juega un papel clave en la partición energética
y en el metabolismo.
Las anormalidades de la regulación de la insulina
pueden conducir a una sobrecarga de sustratos en las mitocondrias. El estrés
oxidativo resultante conduce a una disfunción o destrucción mitocondrial que ha
estado implicada en la patología o progresión de condiciones no típicamente
asociadas con la resistencia a la insulina tales como esclerosis,63,64,65
AD, 66,67 enfermedad de Parkinson68,69 y cáncer.44,70
La hiperinsulinemia crónica puede promover la
inflamación71 en parte influyendo en las enzimas desaturasas involucrados
en el proceso inflamatorio (catalizando la conversión del ácido linoleico
omega-6 en prostaglandinas inflamatorias y otras moléculas de señalización).72 En
las enfermedades crónicas la inflamación no resuelta y el estrés oxidativo son
cada vez más reconocidos como factores subyacentes en la aterosclerosis y otros
formas de enfermedad cardíaca.4,73
La insulina influye profundamente en la dinámica del
sodio y de los fluidos y puede desempeñar un papel en la hipertensión arterial
idiopática incluso en la ausencia de otros signos de síndrome metabólico. La
hiperinsulinemia complicada con glicación hiperglucémica de los túbulos renales
resulta en retención total de líquido, manifestándose como edema.10,74
La insulina influye en la dinámica de las hormonas
sexuales tanto en los hombres como en las mujeres por regulación
positiva de la expresión de la enzima aromatasa responsable de convertir la
testosterona en estrógeno. Esto puede explicar la incidencia de ginecomastia,
hipertrofia o hiperplasia prostática, disminución de la libido y, en las
mujeres, el síndrome de ovario poliquístico (PCOS) que ha sido durante mucho
tiempo una condición hiperinsulinémica que con frecuencia se manifiesta junto
con el aumento de los andrógenos, hirsutismo y otros signos de masculinización,
así como anormalidades menstruales e infertilidad.76,77,78
Se han propuesto varias teorías sobre el desarrollo de
resistencia a la insulina. Es probable que no haya una sola causa sino una confluencia
de factores que ejercen su influencia en el tiempo y eventualmente resultan en
una desregulación metabólica. Éstas incluyen pero no se limitan a, lo
siguiente:
|
Esto no es más que una pequeña selección del conjunto
de factores que pueden contribuir al desarrollo de la resistencia a la
insulina. Puede haber muchos más. El Journal of Insulin Resistance será un foro
para destacar nuevos hallazgos relacionados con estas teorías y con respecto a
la etiología, tratamiento y prevención de resistencia a la insulina.
Un nuevo paradigma
"Prácticamente ningún sistema
corporal deja de verse afectado por la hiperinsulinemia, la resistencia a la
insulina y la hiperglucemia"
La medicina moderna permanece atascada en un paradigma
miope y anticuado de buscar una sola causa patógena para cada enfermedad
separada - un partido uno-a-uno, como una llave encajando en una cerradura.
Investigadores y clínicos continuamente buscan curaciones como una 'bala de
plata' para las diversas enfermedades modernas. Este enfoque funcionó bien para
las enfermedades infecciosas con organismos patógenos, pero es evidente que no
impacta en la actual epidemia de enfermedades metabólicas, que no son de origen
infeccioso. En cambio, entender que muchas enfermedades modernas son
nutricionales y ambientales nos lleva a la conclusión lógica e ineludible de
que las soluciones deben buscarse en las intervenciones dietéticas y de estilo
de vida.
Prácticamente ningún sistema corporal deja de verse
afectado por la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina y la
hiperglucemia acompañante. Por lo tanto, ha llegado el momento de un nuevo
paradigma: la primacía de la desregulación de la insulina como factor
unificador de las enfermedades crónicas. Como las diversas enfermedades
asociadas con el síndrome metabólico pueden ser indicadores relativamente
tardíos de resistencia a la insulina que se manifiestan solo después de que los
mecanismos compensatorios del cuerpo hayan comenzado a fallar, entonces la
identificación temprana puede ser una de las poderosas y profundas armas de la
medicina moderna para detener la destructiva marea de estas enfermedades.
Al abordar la hiperinsulinemia y la resistencia a la
insulina es posible tratar la causa raíz, más que los síntomas, de esta miríada
de diversas condiciones. El tratamiento sintomático solo de la progresión de la
enfermedad necesita dosis cada vez más altas y más formas de medicación así
como costosos procedimientos quirúrgicos.
Al eliminar potencialmente la necesidad de fármacos
que son ineficaces para influir en la (s) causa (s) subyacente (s) de estas
nuevas enfermedades, este nuevo paradigma puede reducir los peligros de la
polifarmacia y la incidencia de los indeseables y a menudo dañinos efectos
secundarios de la medicación prescrita para mejorar los efectos de otros
medicamentos. De hecho, los pacientes suelen decir que sus enfermedades
crónicas son progresivas e irreversibles. Puede ser, sin embargo, que este
pronóstico sea exacto sólo en la medida en que refleja el paradigma de
tratamiento orientado a los síntomas. Alternativamente, si el tratamiento se
reorienta hacia la corrección de las alteraciones metabólicas subyacentes, los
pacientes pueden ser motivados para asumir un papel más proactivo en su propio
cuidado y bien puede ser posible revertir estas llamadas «enfermedades de la
civilización'.
Silvina Iturbide
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